کشف روش های درمانی بالقوه بیماری کلیه پلی کیستیک

سیپکس/خراسان رضوی محققان اعلام کردند از کیست های خطرناکی که در طول زمان در بیماری کلیه پلی کیستیک ایجاد می شوند، می توان با یک نسخه طبیعی از یک ژن معیوب پیشگیری کرد.

به بیان دیگر، این پتانسیل وجود دارد که روزی دانشمندان بتوانند یک ژن درمانی برای درمان بیماری ایجاد کنند. آنان همچنین کشف کردند که نوعی دارو، به نام گلیکوزید، می تواند از اثرات ژن معیوب در کلیه پلی کیستیک جلوگیری کند. این اکتشافات می تواند زمینه را برای رویکردهای درمانی جدید در درمان کلیه پلی کیستیک فراهم کند که میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد.

دانشمندان از ویرایش ژن و مدل های سه بعدی سلول های انسانی موسوم به ارگانوییدها(شبه اندام ها) برای بررسی ژنتیک کلیه پلی کیستیک استفاده کردند که اختلال ارثی کلیوی تهدیدکننده زندگی است و در آن نقص ژن باعث می شود لوله های میکروسکوپی در کلیه ها مانند بالن های آب منبسط شده و کیست ها را در طول دهه ها تشکیل دهند.  

کیست ها می توانند بافت سالم را از بین ببرند و منجر به مشکلات عملکرد کلیه و نارسایی آن شوند. اکثر افراد مبتلا به کلیه پلی کیستیک با یک نسخه ژن سالم و یک نسخه ژن معیوب در سلول های خود متولد می شوند.

افراد مبتلا به کلیه پلی کیستیک اغلب بین 50 تا 60 سالگی به مرحله نهایی بیماری کلیه پیشرفت می کنند و گزینه های درمانی استاندارد موجود دیالیز یا پیوند کلیه است، با این حال، دیالیز به طور قابل توجهی کیفیت زندگی بیمار را به خطر می اندازد، در حالی که به دست آوردن کلیه پیوندی می تواند چالش برانگیز باشد. یکی دیگر از گزینه ها، داروی تولواپتان مورد تایید سازمان غذا و دارو است که بسیار پرهزینه است و عوارض جانبی شدیدی روی کبد دارد.

دکتر بنجامین فریدمن، محقق ارشد این تحقیق، در دانشگاه واشنگتن، سیاتل آمریکا، گفت: تحقیق روی کلیه پلی کیستیک انسان بسیار دشوار است زیرا سال ها و دهه ها طول می کشد تا کیست ها تشکیل شوند. این بستر جدید در نهایت به ما مدلی برای بررسی ژنتیک این بیماری می دهد و امیدواریم بتوانیم به میلیون ها نفر مبتلا به این بیماری پاسخ دهیم.

برای درک بهتر دلایل ژنتیکی تشکیل کیست در این بیماری، فریدمن و همکارانش به دنبال این بودند که مشخص کنند آیا ارگانوییدهای کوچک کلیه سه بعدی انسان با یک نسخه ژن طبیعی و یک نسخه معیوب می توانند کیست را تشکیل دهند یا خیر.

آنان ارگانوییدهایی را که می توانند ویژگی های ساختار و عملکرد یک اندام را تقلید کنند، از سلول های بنیادی پرتوان القایی تولید کردند که قادر به تبدیل  به هر نوع سلولی در بدن هستند.

محققان برای تولید ارگانوییدهای حاوی جهش های مرتبط بالینی، از یک روش ویرایش ژن به نام ویرایش پایه برای ایجاد جهش در مکان های خاصی روی ژن های بیماری کلیه پلی کیستیک نوع یک و نوع 2 در سلول های بنیادی انسانی استفاده کردند.

آنان روی چهار نوع جهش در این ژن ها تمرکز کردند که با اختلال در تولید پروتیین پلی سیستین باعث ایجاد بیماری کلیه پلی کیستیک می شوند. اختلال در 2 نوع پروتیین پلی سیستین یک و 2 با شدیدترین اشکال بیماری کلیه پلی کیستیک همراه است.

محققان سپس سلول های دارای دو جهش کپی ژن در ارگانوییدها را با سلول هایی با تنها یک جهش نسخه ژن مقایسه کردند.

در برخی موارد، آنان همچنین از ویرایش ژن برای تصحیح جهش در یکی از 2 نسخه ژنی استفاده کردند تا چگونگی تاثیر این کار را روی تشکیل کیست ببینند. آنان دریافتند که ارگانوییدها با 2 نسخه ژن معیوب همیشه کیست تولید می کنند و آنهایی که دارای یک نسخه ژن خوب و یک نسخه بد هستند، کیست تشکیل نمی دهند.

فریدمن بیان کرد: ما نمی دانستیم که آیا داشتن یک جهش ژنی در تنها یک نسخه ژن برای ایجاد کلیه پلی کیستیک کافی است یا عامل دوم مانند جهش دیگر یا آسیب حاد کلیوی ضروری است. مشخص نیست که چنین محرکی چگونه خواهد بود و تاکنون، ما مدل تجربی خوب برای کلیه پلی کیستیک انسانی نداشته ایم.

به گفته فریدمن، سلول های دارای یک نسخه ژن سالم تنها نیمی از مقدار طبیعی پلی سیستین-یک یا پلی سیستین-2 را می سازند، اما این مقدار برای جلوگیری از ایجاد کیست کافی بود.

وی افزود نتایج نشان می دهد که نیاز به محرک دوم وجود دارد و جلوگیری از محرک دوم ممکن است بتواند از بیماری پیشگیری کند.

مدل های ارگانوییدی همچنین اولین فرصت را برای تحقیق اثربخشی دسته ای از داروها به نام گلیکوزید انتخابی ریبوزومی یوکاریوتی بر تشکیل کیست کلیه پلی کیستیک فراهم کردند.

فریدمن توضیح داد: این ترکیبات فقط روی جهش های تک جفت پایه که اغلب در بیماران کلیه پلی کیستیک دیده می شود، تاثیر دارند. انتظار نمی رفت که آنها روی هیچ مدل موشی اثربخش باشند و در مدل های ارگانویید قبلی کلیه پلی کیستیک ما تاثیر نداشتند. ما نیازمند ایجاد آن نوع جهش در یک مدل تجربی برای آزمایش داروها بودیم.

گروه تحقیقاتی فریدمن دریافتند که این داروها می توانند توانایی ژن ها را برای ساختن پلی سیستین بازیابی کنند، سطح پلی سیستین-یک را تا 50 درصد افزایش دهند و از تشکیل کیست ها جلوگیری کنند. حتی پس از تشکیل کیست ها، افزودن داروها باعث کاهش رشد آنها می شود.

فریدمن پیشنهاد کرد گام بعدی آزمایش داروهای گلیکوزید موجود در بیماران خواهد بود. محققان همچنین می توانند استفاده از ژن درمانی را به عنوان درمانی برای کلیه پلی کیستیک بررسی کنند.

یافته های این تحقیق در مجله Cell Stem Cell منتشر شده است.

لازم به ذکر است که ارگانوییدها سیستم های کشت سلولی سه بعدی هستند که می توان آنها را «ارگان های کوچک» یا شبه اندام نامید زیرا برخی از ویژگی های کلیدی چون تنوع چند سلولی و حتی عملکردی اندام های واقعی را تقلید می کنند.

منابع

https://medicaldialogues.in

https://www.sciencedaily.com

پایان خبر سیپکس

کشف روش های درمانی بالقوه بیماری کلیه پلی کیستیک